Autori: Prof. Giampaolo Merlini, M.D., Prof.ssa Jessica Mandrioli M.D., PhD, Dott.ssa Fabiola De Marchi, M.D., PhD, Dott.ssa Elisabetta Pupillo, PharmD, PhD, Prof.ssa Elena Grossini, M.D., PhD, Dott.ssa Monica Consonni, PhD, Dott.ssa Vittoria Lombardi, PhD, Prof.ssa Marina Boido, PhD, Dott.ssa Roberta Piovesana, PhD, Dott.ssa Martina de Majo, PhD, Dott.ssa Daisy Sproviero, PhD, Dott.ssa Michele Messmer Uccelli, Dott.ssa Vittoria Farallo, Ing. Silverio Conte, Associazione conSLAncio Onlus
Introduzione
Sono urgentemente necessari nuovi ed efficaci trattamenti per la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) e molti scienziati in tutto il mondo stanno lavorando per raggiungere questo obiettivo. La ricerca su questa malattia è cresciuta esponenzialmente nell’ultimo decennio, raggiungendo 2548 lavori pubblicati su PubMed solo nell’anno 2024. Il sito clinicaltrials.gov riporta 97 studi interventistici in fase di reclutamento attivo, mentre il database cinese ChiCTR ne riporta 7. Il ritmo della ricerca sulla SLA continua quindi a crescere e questo trend è confermato anche per il 2025. L’associazione conSLAncio Onlus, fondata da Andrea Zicchieri, aderente all’International Alliance of ALS/MND Associations (Alleanza Internazionale delle Associazioni SLA/MND), all’EUpALS (European Organisation for Professionals and People with ALS) (Organizzazione Europea per professionisti e persone affette da SLA), all’EU ALS Coalition e Coalizione Italiana SLA presenta gli studi più importanti da seguire quest’anno.
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1) NUOVI! Studi Clinici
ALCALS (NCT06126315)
Disegno di studio: Trial di fase 2-3, a bracci paralleli, randomizzato, doppio cieco, internazionale e multicentrico per valutare l’efficacia clinica e biologica dell’acetil-L-carnitina verso placebo nella SLA.
Sponsor: Università di Sydney e Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Popolazione in studio: Saranno inclusi 246 soggetti con SLA in Italia e a Sydney. Ogni paziente verrà randomizzato a ricevere il prodotto attivo in due dosaggi diversi o il placebo, in aggiunta al riluzolo (50 mg, due volte al giorno). Per essere inclusi è importante che il paziente rispetti tutti i criteri di inclusione e che non abbia mai assunto acetil-L-carnitina in passato.
Durata dello studio: Ogni soggetto sarà trattato per 48 settimane, durante le quali verranno eseguite in totale 6 visite di controllo presso i centri. Lo studio prevede il prelievo di sangue (eseguito ad ogni visita di controllo) per la valutazione dei biomarcatori e, se il soggetto acconsente, lo stoccaggio degli stessi campioni in biobanca per eventuali valutazioni future. Il reclutamento dei pazienti inizierà a fine aprile 2025.
Contatto: alcals@marionegri.it
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ASTRALS (NCT06643481)
Disegno di studio: Uno studio di Fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli su VHB937 nella SLA della durata di 40 settimane, seguito da un’estensione in aperto (ASTRALS).
Sponsor: Novartis Pharmaceuticals
Popolazione in studio: Saranno inclusi soggetti con SLA residenti negli USA e in Europa, Italia inclusa. Ogni paziente verrà randomizzato a ricevere il prodotto attivo o il placebo, in in un rapporto 2:1.
Durata dello studio: Ogni soggetto sarà trattato per 40 settimane, durante le quali verranno eseguite infusioni di un anticorpo monoclonale contro TREM2 ogni 28 giorni; successivamente è prevista una fase in aperto. Il reclutamento dei pazienti inizierà nel 2025.
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MYSTICALS
Il progetto MYSTICALS – Microorganisms, Toxins and ImmunitY InterSecTion In AmyotrophiC LateraAL Sclerosis – Frontotemporal Dementia: targeting disease heterogeneity (“Intersezione tra Microorganismi, Tossine e Immunità nella Sclerosi Laterale Amiotrofica – Demenza Frontotemporale: comprendere e colpire l’eterogeneità della malattia”), coordinato dalla Prof.ssa Jessica Mandrioli, ha l’obiettivo di valutare il batterioma e il micobioma intestinali e orali insieme al sistema immunitario dei pazienti con SLA e/o demenza frontotemporale (FTD), la loro interconnessione e relazione con l’esposoma e la loro influenza sulla progressione della malattia e sulle caratteristiche cliniche. Il fine dello studio è quello di individuare un profilo microbiomico e immuno-metabolico per la stratificazione dei pazienti.
Si tratta di uno studio longitudinale caso-controllo in collaborazione con l’Università di Torino (Prof. Andrea Calvo), l’Università di Milano (Prof. Nicola Ticozzi) e l’Università di Firenze (Prof. Amedei), in cui verranno inclusi 100 pazienti con SLA-FTD e 50 controlli sani, nei quali eseguiremo la profilazione metagenomica orale e intestinale, la valutazione degli acidi grassi a catena libera e delle micotossine, e la valutazione dello stato immuno-metabolico. Questi dati saranno correlati con le caratteristiche cliniche ed esposomiche dei pazienti. Inoltre, valuteremo l’effetto delle micotossine su modelli cellulari per fornire una visione meccanicistica della patogenesi della SLA-FTD.
L’ipotesi è di riuscire ad indagare, in una coorte prospettica di pazienti, se specifici schemi di disbiosi fungina orale e intestinale e tossine correlate influenzano la risposta immuno-metabolica nell’ospite e, in ultima analisi, innescano e/o aumentano la gravità/tipologia della sindrome SLA-FTD.
L’identificazione di firme metagenomiche specificamente correlate con SLA-FTD potrebbe aprire nuove strade per comprendere e combattere questa malattia, poiché potrebbero consentire di definire sottogruppi di pazienti con diversi profili biologici e contribuire a risolvere parte dell’eterogeneità associata alla SLA. Definire la biologia dei sistemi potrebbe inoltre consentire di stratificare i pazienti per interventi specifici e guidare verso nuove frontiere della medicina personalizzata.
Lo studio è finanziato dal Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza (PNRR), Missione 4, Componente 2, Investimento 1.1, Bando n. 1409 pubblicato il 14/09/2022 dal Ministero dell’Università e della Ricerca (MUR), finanziato dall’Unione Europea – NextGenerationEU – (Progetto MYSTICALS – CUP E53D23018120001 – Ministero dell’Università e della Ricerca).
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2) Studi clinici che forniranno risultati nel 2025:
FETR-ALS (NCT03766321)
Disegno dello studio: Studio prospettico, multicentrico, randomizzato, controllato, in doppio cieco.
Sponsor: Ministero della salute; centro coordinatore: AOU Modena
Popolazione dello studio: 42 pazienti adulti con SLA reclutati in Italia, trattati in un rapporto di assegnazione 2:1 a ricevere trapianto di microbiota fecale più Riluzolo 100 mg o solo Riluzolo 100mg.
Durata: I pazienti hanno effettuato due trapianti a distanza di 6 mesi e sono stati seguiti fino al 12 mese dal primo trapianto.
Trattamento: Il trapianto di microbiota fecale consiste nel trapianto di feci da donatore sano a soggetto affetto, attraverso sondino nasodigiunale. L’ultimo paziente ha terminato l’ultima visita nel 2024 e i risultati sono attesi per la prima metà del 2025. Le misure di outcome comprendevano i Treg sierici e tissutali, un pannello citochinico, l’analisi del microbiota, la sicurezza e tollerabilità della procedura, l’andamento della ALSFRS-R, della funzione respiratoria e della sopravvivenza, e della qualità della vita.
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ROAR-DIGAP (NCT06429059)
Disegno dello studio: Questo studio pilota è aperto, ampiamente inclusivo e si svolge principalmente in modalità virtuale, coinvolgendo 50 partecipanti con SLA. Dopo la raccolta dei dati demografici e clinici, i partecipanti forniranno campioni di sangue per l’analisi tramite la piattaforma DIGAP, che li classificherà in una delle quattro categorie patologiche: neuroinfiammazione, stress ossidativo, disfunzione mitocondriale e trasporto intracellulare/autofagia compromessi. In base alla classificazione, a ciascun partecipante verrà assegnato un trattamento specifico per sei mesi.
Sponsor: Lo studio è sponsorizzato dal Dr. Richard Bedlack della Duke University, in collaborazione con il MDA/ALS Center of Hope.
Popolazione dello studio: Lo studio coinvolge 50 partecipanti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con diagnosi di SLA, senza restrizioni riguardo alla durata o alla gravità della malattia. I criteri di inclusione sono ampi, permettendo la partecipazione di una vasta gamma di pazienti.
Durata: La durata totale dello studio è di nove mesi per ciascun partecipante. Nei primi tre mesi, i partecipanti saranno monitorati per stabilire una linea di base. Successivamente, riceveranno il trattamento assegnato per sei mesi.
Trattamento: In base alla classificazione ottenuta tramite la piattaforma DIGAP, i partecipanti riceveranno uno dei seguenti trattamenti:
• Neuroinfiammazione: Astaxantina
• Stress ossidativo: Protandim
• Disfunzione mitocondriale: MitoQ
• Trasporto intracellulare/autofagia compromessi: Melatonina
Questi trattamenti sono integratori associati a casi di miglioramento in pazienti con SLA.
Si tratta di uno studio pilota che prevede l’utilizzo di una piattaforma di analisi genomica integrata (sviluppata da GenieUs), per personalizzare meglio i trattamenti. La piattaforma sarà testata per distinguere i partecipanti (affetti da SLA) in quattro categorie in base alle analisi del sangue. Le quattro categorie faranno riferimento a neuroinfiammazione, stress ossidativo, autofagia compromessa & trasporto assonale, e disfunzione mitocondriale. Una volta stabilita una categoria di malattia, i partecipanti a questo studio riceveranno uno dei quattro integratori personalizzati per 6 mesi e determineremo se questi stanno rallentando la progressione della SLA: verrà somministrata Astaxantina per la categoria di neuroinfiammazione, Protandim per lo stress ossidativo, Melatonina per autofagia compromessa e MitoQ per la disfunzione mitocondriale. Durante i primi 3 mesi, i partecipanti saranno sottoposti a monitoraggio di routine e nei mesi dal 3 al 9 riceveranno l’integratore assegnato.
Si prevede di completare lo studio a maggio 2025.
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SPG302 (NCT05882695)
Si tratta di uno studio in fase 1 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, volto a stabilire sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica di SPG302 in soggetti volontari sani e partecipanti affetti da SLA.
Lo studio sarà composto da 3 parti:
parte 1: studio a dose singola crescente in volontari sani, con un massimo di 6 coorti, inclusa una coorte per valutare l’effetto dell’alimentazione sul trattamento;
parte 2: studio a dose multipla crescente, per 5 giorni in volontari sani con un massimo di 5 coorti;
parte 3: coorti di pazienti affetti da SLA con dosaggio una volta al giorno per cicli di 28 giorni.
Si prevede di completare lo studio entro il 2025.
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AP-101 (NCT05039099)
L’AP-101 è un farmaco progettato per colpire la proteina SOD1 difettosa, prodotta nelle persone affette da SLA che presentano un’alterazione del gene SOD1. Queste alterazioni portano alla formazione di grumi di proteina SOD1 difettosa all’interno dei neuroni, che è tossica e può causare danni e morte dei neuroni. L’AP-101 è progettato per aderire agli ammassi di proteina SOD1 per impedire che causino danni alle cellule e per aiutare a rimuoverli. Gli studi di laboratorio hanno dimostrato che AP-101 rallenta la progressione della malattia e prolunga la sopravvivenza.
La sperimentazione di fase 2a dell’AP-101 sta studiando la sicurezza e la tollerabilità dell’AP-101 nelle persone affette da SLA, oltre ad analizzare il suo funzionamento nell’organismo. Lo studio sta confrontando AP-101 con un placebo per un massimo di 48 settimane e sta testando diverse dosi del farmaco. I risultati più significativi di questo studio sono attesi per quest’anno.
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Metformin (NCT04220021)
La metformina è un farmaco esistente che viene utilizzato nel trattamento del diabete per aiutare a controllare i livelli di zucchero nel sangue. È in fase di studio come potenziale trattamento della SLA per le persone che presentano alterazioni del gene C9orf72. Le alterazioni di questo gene causano la produzione di proteine tossiche nei neuroni, che possono causare danni e la morte dei neuroni. Studi di laboratorio hanno suggerito che la metformina potrebbe essere in grado di ridurre il numero di proteine tossiche prodotte a causa dell’alterazione del gene C9orf72. Si ritiene che il farmaco blocchi un percorso chiave nelle cellule che è essenziale per la produzione di queste proteine tossiche.
La metformina viene testata in uno studio di fase 2 per verificare se è sicura, ben tollerata e utile per le persone con SLA. Si tratta di uno studio in aperto, il che significa che tutti i partecipanti allo studio ricevono il farmaco e non c’è un placebo. I risultati di questo studio dovrebbero essere annunciati quest’anno.
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Ambroxol (NCT05959850)
I lipidi sono composti grassi che svolgono un ruolo importante nell’organismo, come immagazzinare energia e controllare ciò che entra ed esce dalle cellule. È stato riscontrato che la scomposizione dei lipidi potrebbe cambiare nella SLA. L’ambroxolo è un farmaco esistente che viene utilizzato per trattare le malattie respiratorie e per ridurre la produzione di muco in eccesso. È in fase di sperimentazione come potenziale trattamento per la SLA, in quanto potrebbe aiutare a correggere i cambiamenti lipidici che si verificano nelle cellule nella SLA. Precedenti studi di laboratorio hanno dimostrato che il farmaco potrebbe contribuire a migliorare la funzione dei motoneuroni, la forza muscolare e a proteggere i motoneuroni.
Uno studio di fase 2 sull’Ambroxol, chiamato AMBALS, sta cercando di capire se il farmaco possa essere sicuro ed efficace per le persone con SLA. Lo studio sta testando Ambroxol su persone affette da SLA in Australia, che potranno scegliere se assumere il farmaco o un placebo per 24 settimane. È prevista anche una fase open label in cui tutti hanno la possibilità di ricevere il farmaco per altri 6 mesi. I risultati di questa sperimentazione dovrebbero essere resi noti nei prossimi mesi.
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Terazosin (TRUST)
La terazosina (ISRCTN45028842) è un farmaco già autorizzato per il trattamento dell’ipertensione e dell’iperplasia prostatica benigna. Le prime ricerche in laboratorio hanno osservato che, in modelli di SLA, la terazosina protegge i motoneuroni e ne migliora la sopravvivenza. Questi risultati hanno portato a un piccolo studio di fattibilità per studiare i benefici della terazosina nelle persone affette da SLA.
I ricercatori monitoreranno i livelli di un marcatore del danno nervoso, chiamato catena leggera del neurofilamento (NFL), durante la sperimentazione. La ricerca ha dimostrato che la catena leggera del neurofilamento è più alta nelle persone affette da SLA, poiché i danni ai motoneuroni sono numerosi. Una riduzione del NFL potrebbe indicare che i danni ai motoneuroni sono minori e che il trattamento ha un effetto benefico. I risultati topline sono previsti nei prossimi mesi. Questi risultati indicheranno se la terazosina debba essere ulteriormente testata in studi clinici più ampi.
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Interleuchina-2 (MIROCALS)
MIROCALS (Modifying Immune Response and OutComes in ALS) è uno studio clinico di fase 2 della durata di 18 mesi, randomizzato e controllato con placebo, che ha valutato l’uso di Interleuchina-2 (IL-2) a basso dosaggio in persone affette da SLA.
Si ritiene che l’infiammazione nel cervello e nel midollo spinale influenzi la diffusione del danno in tutto il cervello e nel midollo spinale, e questo è stato collegato alla velocità di progressione della SLA.
Il nostro corpo può aiutare a controllare l’infiammazione attraverso un tipo di cellula del sistema immunitario chiamate cellule T regolatorie (Treg). La ricerca ha dimostrato che l’interleuchina-2 (IL-2) può aiutare a controllare le cellule Treg.
Un precedente studio clinico, chiamato IMODALS, ha studiato l’uso di basse dosi di IL-2 nelle persone affette da SLA e ha mostrato che il numero di Treg circolanti era aumentato nelle persone affette da SLA.
Lo studio MIROCALS ha reclutato 220 persone affette da SLA (la forma più comune della malattia) subito dopo la diagnosi. All’inizio dello studio, i partecipanti hanno iniziato anche il trattamento con Riluzolo, il trattamento farmacologico standard accettato per la SLA nel Regno Unito.
Lo studio ha esaminato una serie di endpoint, tra cui la sopravvivenza, l’ALSFRS-R e se il farmaco interagiva con la biologia dell’organismo come previsto. Hanno scoperto che in coloro che avevano ricevuto IL-2, il numero di cellule Treg nel sangue aumentava.
Sebbene sia stata riscontrata complessivamente una diminuzione del 19% del rischio di morte a 21 mesi in coloro che avevano ricevuto IL-2, questo non era statisticamente significativo, cioè non si può affermare che l’effetto osservato sia dovuto al trattamento piuttosto che al caso. Tuttavia, si è scoperto che IL-2 ha un impatto significativo sulla sopravvivenza quando l’effetto dell’IL-2 veniva aggiustato per un importante fattore biologico, la catena pesante del neurofilamento (pNFH nel CSF), noto per predire la sopravvivenza. Quando hanno raggruppato nella popolazione studiata i soggetti che avevano livelli di pNFH nel liquido cerebrospinale da bassi a moderati (che rappresentavano l’80% della popolazione) correlati a una progressione più lenta della malattia, hanno scoperto che questi partecipanti avevano una significativa diminuzione del rischio di morte di oltre il 40%, a 21 mesi.
Il gruppo di partecipanti che aveva livelli da bassi a moderati di pNFH nel liquido cerebrospinale ha mostrato un rallentamento statisticamente significativo nella progressione della malattia.
Questi risultati forniscono prove incoraggianti, provenienti da uno studio farmacologico randomizzato e controllato con placebo, a sostegno della modificazione del sistema immunitario e della neuroinfiammazione come bersagli praticabili per alterare la progressione della malattia SLA. È ora in corso un’ulteriore e più approfondita analisi dei risultati. Al momento l’IL-2 non è disponibile per il trattamento della SLA in quanto non è stato approvato per l’uso, tuttavia il consorzio MIROCALS sta dando priorità alle discussioni con le autorità regolatorie dei farmaci sui prossimi passi. I risultati completi dovrebbero essere pubblicati nel 2025.
Segui gli studi clinici in corso della reta europea TRICALS, cliccando qui.
3) Sondaggio 2025 dell’International Alliance of ALS/MND Associations: Una valutazione dei diritti fondamentali delle persone che vivono con la SLA/MND in Italia e in tutto il mondo
L’International Alliance of ALS/MND Associations è lieta di annunciare che il suo terzo sondaggio globale sui diritti fondamentali per le persone che vivono con SLA/MND (PALS) e i caregiver delle persone che vivono con SLA/MND (CALS) sarà lanciato quest’anno, tra l’inizio di settembre e la fine di ottobre 2025.
I dati che abbiamo raccolto nei sondaggi del 2021 e del 2023 sono stati preziosi per comprendere il panorama globale di questi diritti fondamentali per PALS e CALS che aiutano a guidare molte delle iniziative dell’Alleanza, oltre a informare le attività di advocacy, le campagne e le strategie per i nostri membri. Se desiderate consultare alcuni dei risultati italiani del 2023, cliccate qui.
Vi invitiamo ad aggiungere questo appuntamento ai vostri calendari e a rimanere aggiornati per ulteriori comunicazioni sul sondaggio in vista del lancio, con la speranza di massimizzare la distribuzione e il tasso di risposta.
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4) La prossima conferenza della rete europea di per la cura della SLA (ENCALS) si terrà a Torino dal 3 al 6 giugno 2025. ENCALS è una rete di centri clinici e di ricerca che si occupano di SLA in Europa. L’adesione all’ENCALS è aperta alle Università e agli Ospedali in Europa che svolgono attività clinica o di ricerca sulla SLA. Si tratta del più grande congresso sulla SLA in Europa. Per ulteriori informazioni, clicca qui.
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Visita l’Elenco di Sperimentazioni SLA Internazionale-LIVE dove potete navigare facilmente tra le liste “Prove Attive-Farmaci”, “Prove Attive-Biomarcatori” e “Prove Completate” che vengono aggiornate quotidianamente. Troverete informazioni riguardo gli studi clinici in corso, inclusi lo stato attuale del reclutamento, lo sponsor, e il centro italiano o più prossimo all’Italia coinvolto. Ogni studio viene collegato con l’inserzione ufficiale nel Registro dell’Istituto di Sanità Nazionale o Europeo, dove si possono trovare dettagli sugli obiettivi dello studio, i criteri di inclusione ed esclusione e i contatti importanti. Nel 2019, conSLAncio ha creato il primo elenco di sperimentazioni SLA-LIVE in Italia.
Contatti:
Per l’ufficio stampa di conSLAncio, scrivere: info@conslancio.it