Fonte: InFlectis Bioscience SAS
• L’evidenza dei biomarcatori evidenzia l’impatto di IFB-088 sulla risposta integrata allo stress e sulle vie ossidative.
• Questi risultati confermano le ipotesi emerse dagli studi preclinici e supportano fortemente la premessa di passare IFB-088 allo studio pivotale.
InFlectis BioScience SAS, una società di ricerca di farmaci all’avanguardia nello sviluppo di terapie che sfruttano la risposta integrata allo stress (ISR) per una serie di malattie neurologiche, ha annunciato il completamento con successo dello studio P288ALS TRIAL (NCT05508074). Questo studio è stato concepito come uno studio di fase 2a, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e a gruppi paralleli, che confronta il suo candidato farmaco IFB-088 (25 mg BID) più riluzolo con placebo e riluzolo, in pazienti affetti da SLA ad esordio bulbare, un sottotipo di SLA particolarmente grave.
L’obiettivo primario era la valutazione della sicurezza di IFB-088. La dimensione del campione è stata alimentata per dimostrare la sicurezza con un totale di 51 pazienti affetti da SLA ad insorgenza bulbare randomizzati (2:1, trattamento:placebo con standard di cura), tra i quali 41 hanno dati disponibili a 6 mesi. Gli endpoint secondari comprendevano una serie di parametri di efficacia e biomarcatori convalidati.
Nel complesso, IFB-088 è risultato sicuro e ben tollerato con osservazioni non significative, raggiungendo l’obiettivo primario dello studio e confermando i risultati dello studio di Fase 1 su volontari sani.
Lo studio ha anche mostrato risultati promettenti per IFB-088 sui parametri di efficacia, sebbene la dimensione del campione non fosse alimentata per dimostrare l’efficacia. Nella popolazione Intenzione di trattare (51 pazienti) è stata evidenziata una tendenza a favore di un minore declino funzionale misurato con il punteggio ALSFRS nei pazienti trattati con IFB-088. Nella popolazione per protocollo (40 pazienti), questa differenza nel declino funzionale misurato con il punteggio ALSFRS tra i pazienti trattati con placebo e IFB-088 è risultata statisticamente significativa con un declino di -0,95 pts ALSFRS/mese nel gruppo trattato con IFB-088 contro un -1,42 pts ALSFRS/mese nel gruppo placebo nell’arco dei sei mesi; questa differenza è anche clinicamente significativa. L’evoluzione dei punteggi clinici delle scale ALS-MiToS e King’s College e del declino della funzione respiratoria valutato attraverso la misurazione della capacità vitale lenta (SVC) nella popolazione per protocollo, confermano questa tendenza a favore di IFB-088. Nel complesso, questi risultati clinici confermano i precedenti risultati dello studio di fase 2 ProMISe con il farmaco capostipite IFB-088, il guanabenz, in pazienti affetti da SLA, condotto dall’IRCCS Istituto Neurologico “Carlo Besta” di Milano, Italia.
Lo studio clinico ha inoltre confermato che sia la risposta integrata allo stress (ISR) che le vie dello stress ossidativo sono state attivate nei pazienti affetti da SLA bulbare al momento del trattamento con IFB-088. Le misurazioni dei biomarcatori hanno dimostrato l’attività di IFB-088 su queste vie metaboliche. Le valutazioni dei biomarcatori hanno inoltre confermato l’efficacia di IFB-088 sulle vie patologiche critiche della SLA, tra cui l’errata localizzazione di TDP-43, lo stress ossidativo, la neurodegenerazione e l’infiammazione. Questi risultati convalidano le scoperte precliniche e supportano l’ipotesi medica di base.
“Questi risultati confermano le ipotesi emerse dagli studi preclinici e supportano fortemente la premessa di portare IFB-088 allo studio pivotale”, ha dichiarato la dottoressa Anne Visbecq, Direttore medico di InFlectis.
“I risultati positivi, supportati sia dagli esiti clinici che dalla convalida dei biomarcatori, confermando il nostro lavoro precedente, rafforzano il potenziale terapeutico del bersaglio della risposta integrata allo stress (ISR) e delle vie dello stress ossidativo nella SLA ad esordio bulbare. Questi risultati forniscono una solida base per un ulteriore sviluppo clinico e ci portano a un passo dall’offrire ai pazienti un trattamento innovativo ed efficace”, ha dichiarato il Prof. Giuseppe Lauria, Capo dello studio, Professore di Neurologia presso l’Università degli Studi di Milano, Direttore Scientifico dell’IRCCS Istituto Neurologico ‘Carlo Besta’.
InFlectis BioScience ha ricevuto dall’ALS Association il premio 2023 Hoffman ALS Clinical Trial Award per la sperimentazione clinica sulla SLA. il Dott. Kuldip Dave, Ph.D., Vicepresidente Senior per la Ricerca dell’Association, ha dichiarato: “Sono urgentemente necessari nuovi trattamenti per rendere la SLA una malattia vivibile, quindi siamo entusiasti di vedere IFB-088 raggiungere il suo endpoint primario di sicurezza e tollerabilità. Si tratta di un primo passo fondamentale per portare avanti il programma in studi più ampi in grado di determinarne l’efficacia”.
Pierre Miniou, amministratore delegato di InFlectis, ha dichiarato: “Siamo molto incoraggiati dai risultati osservati con IFB-088 e apprezziamo il sostegno finanziario dell’ALS Association e di AFM-Téléthon. Questi risultati convincenti posizionano IFB-088 per i prossimi studi pivotali e aprono la strada a nuove possibilità di trattamento della SLA”. InFlectis BioScience è ora alla ricerca di partner globali per completare lo sviluppo e la registrazione di IFB-088 nella SLA e sfruttare le risorse dell’azienda in una più ampia pipeline di indicazioni neurologiche con esigenze mediche insoddisfatte, come la malattia di Charcot-Marie-Tooth”.
Informazioni su IFB-088
InFlectis sta sviluppando IFB-088 (chiamato anche sephin1), una piccola molecola di prima classe, multifunzionale, con proprietà cerebrali e somministrabile per via orale, che inibisce selettivamente la de-fosforilazione di eIF2α. In questo modo, IFB-088 amplifica la risposta integrata allo stress (ISR), agendo come un formidabile scudo contro vari stress cellulari, tra cui lo stress da reticolo endoplasmatico (ER) che è un segno distintivo della neurodegenerazione. IFB-088 antagonizza anche selettivamente i recettori NMDA contenenti la subunità NR2B, coinvolti nell’eccitotossicità da glutammato che innesca l’afflusso di calcio, la disfunzione mitocondriale e la produzione di ROS, contribuendo in ultima analisi alla neurodegenerazione. IFB-088 riduce anche la produzione mitocondriale di ROS in modo indipendente da NMDAR. Pertanto, IFB-088 normalizza l’omeostasi del calcio disregolata e lo stress ossidativo per fornire neuroprotezione in diversi contesti patologici. Questo approccio è promettente per la progettazione di terapie modificanti la malattia per combattere malattie intrattabili come la SLA.
Informazioni sulla SLA ad esordio bulbare
La SLA è sempre più riconosciuta come una malattia eterogenea. Per ottimizzare la valutazione in uno studio di piccole dimensioni, InFlectis ha concentrato lo sviluppo di IFB-088 su pazienti affetti da SLA a esordio bulbare, che rappresentano circa il 30% di tutti i pazienti affetti da SLA e costituiscono una popolazione di pazienti più omogenea. La SLA bulbare è un fenotipo distinto, identificato con parametri clinici specifici; l’esordio della malattia colpisce principalmente il tronco encefalico, con ripercussioni sui muscoli responsabili della parola, della deglutizione e delle funzioni degli arti. I pazienti manifestano un eloquio rallentato (disartria) e difficoltà di deglutizione (disfagia) nelle prime fasi della progressione della malattia. La SLA a esordio bulbare presenta di solito un’evoluzione rapida e una prognosi infausta (~26 mesi dall’esordio dei sintomi alla morte). Le opzioni terapeutiche rimangono un’esigenza medica altamente insoddisfatta per questo gruppo di pazienti.
Informazioni – ALS Association
L’ALS Association statunitense è il più grande finanziatore filantropico della ricerca sulla SLA al mondo. L’Associazione finanzia collaborazioni di ricerca a livello mondiale, assiste le persone affette da SLA e le loro famiglie attraverso la sua rete nazionale di centri di cura e assistenza clinica certificata e si adopera per migliorare le politiche pubbliche a favore delle persone affette da SLA. L’ALS Association si adopera per rendere la SLA una malattia vivibile, mentre è urgente la ricerca di nuovi trattamenti e di una cura. Per ulteriori informazioni sull’ALS Association, visita il sito www.als.org.
Informazioni su AFM-Téléthon
L’Associazione francese per la distrofia muscolare (AFM) – AFM-Telethon – è uno dei principali attori della ricerca biomedica sulle malattie rare in Francia e nel mondo. Attualmente finanzia circa 350 programmi di ricerca e 40 studi clinici su diverse malattie genetiche che colpiscono l’occhio, il sangue, il cervello, il sistema immunitario, i motoneuroni e i muscoli. L’AFM-Telethon ha inoltre creato tre istituti di ricerca e sviluppo dedicati alla terapia genica, alle cellule staminali e alla miologia. Per saperne di più visita il sito www.afm-telethon.fr/en
Segui gli studi clinici attualmente in corso per la SLA, visitando l’Elenco di Sperimentazioni SLA Internazionale-LIVE dell’associazione conSLAncio Onlus.