Fonte: Wave Life Sciences, 23 Maggio 2023 (in inglese)
• L’impegno potente e duraturo del bersaglio è stato osservato in tutte le coorti, anche con dosi di 10 mg somministrate ogni 12 settimane, che sono state anche generalmente sicure e ben tollerate;
• WVE-004 non ha mostrato benefici clinici rispetto al placebo; inoltre, le riduzioni di poly(GP) non sono state correlate con i risultati clinici — WaveLife interromperà lo sviluppo WVE-004.
Questo studio è stato elencato nel sommario annuale di conSLAncio: SLA: 3 Cose da Seguire nel 2023.
“Cambridge, Massachusetts – Wave Life Sciences Ltd., un’azienda di farmaci a RNA in fase clinica impegnata a fornire terapie che cambiano la vita alle persone che lottano contro malattie devastanti, ha annunciato oggi i risultati principali della fase 1b/2a FOCUS-C9 che valuta WVE-004 come trattamento sperimentale per la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) e la demenza frontotemporale (FTD) associate al C9orf72 (C9-SLA/FTD). I risultati includono i dati di un’analisi pianificata dello studio in cui i partecipanti hanno ricevuto dosi multiple da 10 mg del WVE-004 o placebo ogni 12 settimane (Q12W) od ogni 4 settimane (Q4W), oltre a un’ulteriore coorte di dosi singole da 20 mg.
WVE-004 (NCT04931862) è risultato generalmente sicuro e ben tollerato a tutte le dosi, con la maggior parte degli eventi avversi di intensità lieve. Non si sono verificate variazioni clinicamente significative delle proteine del liquido cerebrospinale (CSF) o della conta dei globuli bianchi e non sono emersi nuovi segnali di sicurezza rispetto al precedente aggiornamento dei dati dell’aprile 2022.
Sono state osservate riduzioni robuste e sostenute di poly(GP) rispetto al basale, con una riduzione media massima del 48% (p<0,0001) nella dose Q12W e del 50% (p=0,0001) nella dose Q4W di WVE-004. La poly(GP) è un biomarcatore farmacodinamico che indica che WVE-004 riduce i trascritti dell’espansione della ripetizione esanucleotidica C9orf72 (G4C2), che si ipotizza contribuiscano alla patogenesi della C9-SLA/FTD. Tuttavia, non è stato osservato alcun beneficio clinico a 24 settimane e la riduzione della poly(GP) non è stata associata a una stabilizzazione o a un miglioramento degli esiti funzionali. Sulla base di questi dati e in assenza di biomarcatori ragionevolmente in grado di predire gli esiti clinici, Wave ha deciso di interrompere lo sviluppo del WVE-004.
“Dopo i primi dati positivi ottenuti con una singola dose l’anno scorso, abbiamo avanzato WVE-004 con la speranza che la sua potenza e la sua farmacologia differenziata potessero dare risultati migliori rispetto agli oligonucleotidi mirati al C9orf72 interrotti da altri operatori del settore. Anche se abbiamo riscontrato riduzioni sostanziali di poly(GP) con dosi multiple, siamo profondamente delusi di non essere stati in grado di vedere alcuna prova di potenziali benefici che ci si aspetterebbe di ottenere risultati significativi per questi pazienti”, comunica il Dott. Paul Bolno, MD, MBA, Presidente e CEO di Wave Life Sciences. “La C9-SLA/FTD è complessa e resa ancora più difficile dall’assenza di un biomarcatore clinicamente validato. Ci auguriamo che questi dati possano contribuire a far progredire la ricerca futura e ci impegniamo a condividere i risultati con la comunità in occasione di un prossimo congresso medico. A nome di tutti i collaboratori di Wave, desidero ringraziare sinceramente i partecipanti, le loro famiglie, i siti clinici e i comitati consultivi dello studio per la loro partecipazione e il loro sostegno”.
Continua Bolno: “Questi dati confermano che i nostri dati preclinici sul coinvolgimento del bersaglio e sulla farmacologia si stanno traducendo in clinica. In prospettiva, i nostri programmi principali nella malattia di Huntington, nella distrofia muscolare di Duchenne e nel deficit di alfa-1 antitripsina sono progettati per sfruttare i biomarcatori correlati ai risultati funzionali, il che ci rende più fiduciosi nel futuro di questi programmi e della nostra pipeline preclinica emergente”.
Risultati principali di FOCUS-C9
Lo studio FOCUS-C9 ha inizialmente valutato dosi singole di 10, 30 o 60 mg del WVE-004 o placebo. Sulla base dell’efficacia e della durata osservate nelle coorti a dose singola, Wave ha aggiunto una coorte a dose singola di 20 mg (n=8) e ha avanzato 10 mg come dose per la fase a dose ripetuta, somministrata ogni 12 settimane (Q12W; n=8) od ogni quattro settimane (Q4W; n=5) e confrontata con placebo (n=7).
I partecipanti alla coorte Q12W ricevono due dosi da 10 mg e i partecipanti alla coorte Q4W ricevono quattro dosi da 10 mg; i partecipanti sono seguiti per 24 settimane. Le osservazioni principali emerse dall’analisi pianificata dello studio includono:
Risultati sulla sicurezza/tollerabilità
• WVE-004 è stato generalmente sicuro e ben tollerato in tutte le coorti a dose singola e multidose (n=26 partecipanti unici trattati con WVE-004) e gli eventi avversi (AE) più comuni nello studio erano correlati alla progressione della malattia e alla somministrazione intratecale.
• Gli effetti collaterali sono stati per lo più di intensità lieve in tutti i gruppi di trattamento.
• Tra i partecipanti trattati con WVE-004, lo sperimentatore ha riportato un evento avverso grave relativo (SAE) al farmaco in studio, verificatosi nella coorte della dose singola da 60 mg, come precedentemente riportato nell’aprile 2022. È stato inoltre segnalato un SAE legato alla procedura. Tutti gli altri eventi avversi gravi erano associati alla progressione della malattia.
• Non si sono verificati eventi avversi indicativi degli effetti della classe degli oligonucleotidi antisenso, compresi i cambiamenti clinicamente significativi nei parametri ematochimici o ematologici.
Non vi era alcuna evidenza di infiammazione nel liquor, come indicato da nessuna variazione clinicamente significativa della conta dei globuli bianchi o delle proteine nel liquor.
Risultati Poly(GP)
• Nelle coorti multidose, la riduzione media massima di poly(GP) rispetto al basale è stata del 48% (95% CI, 0,36, 0,58; p<0,0001) per la coorte 10 mg Q12W alla settimana 16 e del 50% (95% CI: 0,29, 0,64, p=0,0001) per la coorte 10 mg Q4W alla settimana 24.
• Nella coorte con dose singola di 20 mg, la riduzione media massima di poly(GP) rispetto al basale è stata del 51% (95% CI, 0,29, 0,67; p=0,0006) alla settimana 24.
Risultati dei biomarcatori esplorativi: Catena leggera del neurofilamento del liquor (NfL)
• Gli innalzamenti della NfL sono stati osservati nella coorte WVE-004 20 mg in dose singola e nella coorte 10 mg Q4W; la coorte 10 mg Q12W e il placebo avevano intervalli di confidenza sovrapposti.
• Non c’è stata correlazione (coefficiente di correlazione assoluto <0,1) tra gli aumenti di NfL nel liquor e la variazione della scala di valutazione funzionale SLA (ALSFRS-R).
Risultati clinici esplorativi
• Non è stato osservato alcun beneficio per i partecipanti trattati con WVE-004 rispetto al placebo su nessuna misura di esito clinico esplorativo, compresa la scala di valutazione funzionale SLA (ALSFRS-R).
• Nella coorte Q12W, non c’è stata alcuna differenza statisticamente significativa nella variazione media dell’ALSFRS-R tra WVE-004 e placebo in qualsiasi momento.
• Nella coorte Q4W, i partecipanti trattati con WVE-004 hanno mostrato una maggiore riduzione della variazione media dell’ALSFRS-R rispetto ai pazienti trattati con placebo alla settimana 24 (p<0,0001); tuttavia, i punteggi ALSFRS-R non erano statisticamente diversi dal declino osservato nella storia naturale (utilizzando un gruppo di controllo abbinato alla storia naturale dal database PRO-ACT).
• Inoltre, non è stato osservato alcun beneficio per i partecipanti con FTD trattati con WVE-004 rispetto al placebo per quanto riguarda il Dementia Staging Instrument più il National Alzheimer’s Coordinating Center (NACC) per la degenerazione frontotemporale lobare (FTLD) e i domini del comportamento e del linguaggio (CDR® plus NACC FTLD).
• La riduzione della poly(GP) non si è associata a un miglioramento dell’ALSFRS-R e della CDR più NACC FTLD e pertanto Wave ha deciso di interrompere lo sviluppo di WVE-004, interrompendo anche lo studio FOCUS-C9 e lo studio di estensione in aperto.
Informazioni su FOCUS-C9
Lo studio FOCUS-C9 è uno studio clinico globale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di Fase 1b/2a, per valutare la sicurezza e la tollerabilità di dosi intratecali singole e multiple di WVE-004 in persone con C9-SLA e/o C9-FTD. Ulteriori obiettivi includono la misurazione delle proteine poly(GP) dipeptidiche ripetute (DPR) nel liquido cerebrospinale (CSF), la farmacocinetica (PK) plasmatica e CSF, nonché biomarcatori esplorativi ed esiti clinici. Lo studio FOCUS-C9 è progettato per essere adattivo, con l’escalation della dose e la frequenza di dosaggio guidate da un comitato indipendente. Il sostegno a FOCUS-C9 è stato fornito dalla Alzheimer’s Drug Discovery Foundation.
Informazioni su WVE-004
WVE-004 è un oligonucleotide antisenso (ASO) progettato con la chimica proprietaria migliore della categoria di Wave, che colpisce selettivamente le varianti trascrizionali contenenti l’espansione della ripetizione esanucleotidica (G4C2) associata al gene C9orf72, risparmiando così la normale proteina C9orf72.
Contatto per la comunità SLA/FTD:
Chelley Casey, Tel.:+001-617-949-2900
Email: ccasey@wavelifesci.com
Segui gli studi clinici attualmente in corso per la SLA, visitando l’Elenco di Sperimentazioni SLA Internazionale-LIVE dell’associazione conSLAncio Onlus.