Fonte: Denali Therapeutics, 6 gennaio 2025
• L’endpoint primario della funzione complessiva (ALSFRS-R) e della sopravvivenza, e gli endpoint secondari chiave della forza muscolare e della funzione respiratoria, non sono stati raggiunti a 24 settimane;
• Complessivamente, il DNL343 è risultato sicuro e ben tollerato;
• Ulteriori analisi, tra cui quella del neurofilamento luminoso (NfL) e di altri biomarcatori fluidi, analisi di sottogruppi prespecificati e analisi del periodo di estensione del trattamento attivo sono attese nel corso del 2025.
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SOUTH SAN FRANCISCO, California — Denali Therapeutics Inc. ha annunciato i risultati principali di un’analisi del Regime G dello studio di fase 2/3 HEALEY ALS Platform Trial che valuta l’agonista eIF2B, DNL343, nel trattamento della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA).
Lo studio non ha raggiunto l’endpoint primario di efficacia nel rallentare la progressione della malattia rispetto al placebo. L’endpoint primario è stato valutato come la variazione della gravità della malattia nel tempo, misurata dalla scala di valutazione funzionale SLA (ALSFRS-R) e la sopravvivenza fino alla settimana 24. Anche i principali endpoint secondari, che misurano la forza muscolare e la funzione respiratoria, non erano statisticamente diversi tra il gruppo attivo e il gruppo placebo alla 24a settimana.
Per l’analisi primaria, un totale di 186 partecipanti randomizzati a ricevere il trattamento con DNL343 sono stati confrontati con 139 partecipanti randomizzati a ricevere placebo in questo regime (n=63) o condivisi da un regime di arruolamento concomitante (n=76).
Nel complesso, il DNL343 è risultato sicuro e ben tollerato. Ulteriori analisi sono previste nel corso del 2025, tra cui quella del neurofilamento luminoso (NfL) e di altri biomarcatori fluidi, i dati di sottogruppi prespecificati e i risultati estesi del periodo di estensione del trattamento attivo.
“Sono assolutamente necessarie migliori opzioni terapeutiche per le persone affette da SLA”, ha dichiarato la Dott.ssa Carole Ho, M.D., Direttore medico di Denali Therapeutics. “Siamo profondamente grati ai partecipanti allo studio, agli sperimentatori e alla comunità in generale per il loro sostegno collettivo allo studio HEALEY, che ha fornito una piattaforma efficiente e innovativa per valutare il potenziale terapeutico del DNL343 nel rispondere a questa esigenza critica non soddisfatta. Non vediamo l’ora di analizzare in modo più completo i risultati dello studio, non appena saranno disponibili ulteriori analisi, tra cui quelle dei sottogruppi prespecificati e degli effetti del trattamento sulla NfL, nel corso del 2025.”
“Sebbene i risultati clinici iniziali di questo studio non siano stati quelli sperati, i dati raccolti sono preziosi per aiutare a comprendere la prossima fase della ricerca sulla SLA”, ha dichiarato la Dott.ssa Merit Cudkowicz, MD, MSc, ricercatore principale e sponsor dell’HEALEY ALS Platform Trial, direttore del Sean M. Healey & AMG Center for ALS, capo del Dipartimento di Neurologia dell’MGH e Julieanne Dorn Professor di Neurologia presso la Harvard Medical School. “Abbiamo in sospeso ulteriori analisi di sottogruppo prespecificate e il lavoro sui biomarcatori, tra cui la NfL, di questo regime, così come i dati di efficacia a lungo termine dei partecipanti che hanno continuato il periodo di estensione del trattamento attivo. Rimaniamo profondamente impegnati a comprendere appieno gli effetti del DNL343 nella SLA e valuteremo ulteriormente i dati prima di determinare le fasi successive”.
Informazioni sulla SLA
La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è la malattia progressiva dei motoneuroni più diffusa nell’adulto e colpisce circa 30.000 persone negli Stati Uniti e circa 500.000 nel mondo. La SLA causa la progressiva degenerazione dei motoneuroni, con conseguente debolezza e atrofia muscolare. È urgente comprendere la biologia della SLA e sviluppare terapie efficaci.
Informazioni su DNL343
DNL343 è un nuovo candidato terapeutico per la SLA costituito da una piccola molecola che ha come bersaglio eIF2B, un regolatore centrale della risposta integrata allo stress (ISR). L’ISR sembra essere iperattivo nella SLA, portando alla formazione di granuli di stress contenenti TDP-43.1,2 L’accumulo di TDP-43 è dannoso e porta alla degenerazione neuronale. Nei dati preclinici, l’inibizione dell’ISR da parte del DNL343 dissolve i granuli di stress contenenti TDP-43 e riduce i biomarcatori dell’ISR. I primi studi clinici hanno dimostrato che la somministrazione orale di DNL343 una volta al giorno è stata generalmente ben tollerata e ha mostrato un’ampia penetrazione nel liquido cerebrospinale. Inoltre, nei campioni di sangue dei partecipanti allo studio è stata osservata una forte inibizione dei biomarcatori associati alla via del PVR. DNL343 è un farmaco in fase di sperimentazione e il suo profilo di sicurezza ed efficacia non è ancora stato stabilito. DNL343 non è stato approvato da alcuna Autorità Sanitaria per alcun uso.
Informazioni – HEALEY ALS Platform Trial
Il HEALEY ALS Platform Trial è uno sforzo collaborativo su larga scala reso possibile dai contributi di pazienti e famiglie, siti di sperimentazione clinica, partner industriali e collaboratori di ricerca per valutare simultaneamente più terapie sperimentali con l’obiettivo di accelerare lo sviluppo di potenziali nuovi trattamenti per la SLA. La sperimentazione della piattaforma è guidata dal Sean M. Healey & AMG Center for ALS del Massachusetts General Hospital (MGH) in collaborazione con il Northeast ALS Consortium (NEALS). I candidati terapeutici che entrano nella sperimentazione della piattaforma sono scelti da un gruppo di scienziati esperti di SLA e dai membri del Centro Healey & AMG.
Segui gli studi clinici attualmente in corso per la SLA, visitando l’Elenco di Sperimentazioni SLA Internazionale-LIVE dell’associazione conSLAncio Onlus.