Fonte: Transposon Therapeutics, 24 luglio 2024
• Il trattamento con TPN-101 ha ridotto del 50% il tasso di declino della capacità vitale rispetto al placebo dopo 24 settimane, una misura respiratoria oggettiva che correla con la mortalità nei pazienti con SLA.
• Il trattamento con TPN-101 ha anche mostrato un rallentamento della progressione della SLA, misurata dalla scala clinica mondiale ALSFRS-R.
• TPN-101 ha avuto effetti di riduzione sui principali biomarcatori di neurodegenerazione e neuroinfiammazione, tra cui NfL, NfH e IL-6.
• La meta-analisi delle popolazioni di pazienti combinate degli studi di Fase 2 condotti dall’azienda nella SLA/FTD e nella PSP correlate al C9orf72 ha mostrato un effetto di riduzione della NfL statisticamente significativo di TPN-101.
• Transposon prevede di far avanzare TPN-101 in uno studio registrativo di Fase 3 per la SLA-C9orf72.
SAN DIEGO, Stati Uniti, Transposon Therapeutics, un’azienda biotecnologica che sta sviluppando una piattaforma di terapie innovative, somministrate per via orale, per il trattamento delle malattie neurodegenerative e quelle legate all’invecchiamento, tra cui il morbo di Alzheimer, ha annunciato i risultati finali dello studio di Fase 2 su TPN-101 in pazienti affetti da Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) e/o Demenza Frontotemporale (FTD) correlata all’espansione della ripetizione esanucleotidica nel gene C9orf72 (SLA/FTD-C9orf72). I risultati finali di questo studio hanno confermato l’eccellente profilo di sicurezza di TPN-101 e hanno mostrato segni clinici di effetti modificanti la malattia nei pazienti affetti da questi disturbi, in linea con la sicurezza e l’attività terapeutica precedentemente riportate nei pazienti con Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP). Questi risultati sono coerenti con la riduzione da parte di TPN-101 della neuroinfiammazione e della neurodegenerazione attraverso il blocco dell’attività di LINE-1, un retrotrasposone umano specifico che non è più adeguatamente soppresso in molti disturbi neurodegenerativi e nell’invecchiamento.
La SLA è una malattia neurodegenerativa progressiva e uniformemente fatale, con una sopravvivenza media di due a tre anni. L’insufficienza respiratoria è la causa più comune di morte per le persone affette da SLA. La capacità vitale (VC) è una misura oggettiva della funzione respiratoria che si correla con la mortalità in questi pazienti. Dopo 24 settimane, i partecipanti con C9-SLA trattati con TPN-101 hanno registrato un declino della VC inferiore di circa il 50% rispetto a quelli trattati con placebo (variazione media LS -8,4% vs -16,5%). Quando i partecipanti del gruppo placebo sono passati a TPN-101 durante il periodo in aperto, il declino della VC nelle 24 settimane successive (-7,2%) è stato meno della metà di quello registrato con il placebo e paragonabile a quello del gruppo TPN-101 originale durante il periodo in doppio cieco. Complessivamente, le variazioni a 48 settimane in entrambi i gruppi sono state inferiori a quelle attese sulla base della storia naturale in popolazioni di studio simili.
Il declino della scala di valutazione funzionale SLA (ALSFRS-R) è stato comparabile tra i gruppi TPN-101 e placebo durante il periodo in doppio cieco di 24 settimane (media LS -7,2 punti vs -6,7). Tuttavia, durante il periodo di estensione in aperto di 24 settimane, il declino dell’ALSFRS-R nel gruppo TPN-101 originale è stato meno della metà rispetto al periodo iniziale di 24 settimane e meno della metà rispetto al gruppo placebo durante entrambi i periodi di studio. Il declino dell’ALSFRS-R nel gruppo TPN-101 originale per tutte le 48 settimane è stato inferiore di circa il 40% rispetto a quello atteso sulla base dei dati di storia naturale, indicando un beneficio clinico globale con un trattamento più lungo.
“Gli effetti di TPN-101 su diversi endpoint chiave in questo studio sono incoraggianti e rappresentano un importante passo avanti nella ricerca di un potenziale trattamento per questa grave malattia”, ha dichiarato la prof.ssa Merit Cudkowicz, MD, Capo del Dipartimento di Neurologia del Massachusetts General Hospital, Julieanne Dorn Professor di Neurologia presso la Harvard Medical School e ricercatore principale nello studio di Fase 2 di TPN-101 per la SLA/FTD legata al C9orf72. “Non vedo l’ora di far progredire lo sviluppo di TPN-101 e di capire cosa potrebbe significare per le persone affette da C9-SLA”.
Nei partecipanti con C9-SLA, quelli trattati con TPN-101 avevano livelli più bassi di catena leggera del neurofilamento (NfL) rispetto al placebo alla fine del periodo in doppio cieco. Il NfL è il principale biomarcatore della neurodegenerazione e i risultati del NfL alle settimane 24 e 48 sono coerenti con i risultati dello studio di Fase 2 di TPN-101 per il trattamento della PSP. TPN-101 ha avuto anche effetti di riduzione su altri biomarcatori della neurodegenerazione e della neuroinfiammazione, tra cui la catena pesante del neurofilamento (NfH), l’interleuchina 6 (IL-6), la neopterina e l’osteopontina.
Una meta-analisi delle popolazioni combinate di C9-SLA e PSP dei due studi di Fase 2 di TPN-101 ha mostrato un effetto statisticamente significativo di abbassamento della NfL di TPN-101 rispetto al placebo alla Settimana 24 (p = 0,034). La coerenza dei miglioramenti dei biomarcatori in questi due studi che hanno valutato pazienti con condizioni cliniche diverse supporta l’ipotesi terapeutica che queste malattie condividano una comune fisiopatologia legata a LINE-1.
“Oggi le opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da SLA sono molto limitate e, sulla base di questi risultati che dimostrano come i pazienti trattati con TPN-101 sperimentino benefici di grande impatto su molteplici misure funzionali e biomarcatori, intendiamo far avanzare rapidamente TPN-101 in uno studio di registrazione di Fase 3 per il trattamento della C9-SLA”, ha dichiarato Dennis Podlesak, Presidente e Amministratore Delegato di Transposon. “Oltre alla SLA, siamo impegnati a far progredire TPN-101 per il trattamento della PSP, della malattia di Alzheimer e di altre patologie neurodegenerative e autoimmuni, con l’obiettivo di fornire terapie nuove e innovative che possano migliorare significativamente la vita di coloro che lottano contro queste malattie devastanti.”
Transposon intende presentare i dati dettagliati di questo studio in occasione dei prossimi incontri scientifici.
Informazioni sullo studio di fase 2 nella SLA/FTD-C9orf72
Lo studio di Fase 2 nella SLA/FTD correlata a C9orf72 è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, a due bracci con una fase di trattamento in aperto in pazienti con SLA e/o FTD correlata a C9orf72. I partecipanti (n=42) sono stati randomizzati a ricevere dosi giornaliere di 400 mg di TPN-101 o placebo. Lo studio prevede un periodo di screening di sei settimane, un periodo di trattamento in doppio cieco di 24 settimane, un periodo di trattamento in aperto di 24 settimane e una visita di follow-up quattro settimane dopo il trattamento. Tutte le fasi dello studio, compreso il periodo di trattamento in aperto di 24 settimane, sono state completate. Ulteriori informazioni sullo studio sono disponibili su ClinicalTrials.gov.
Informazioni su TPN-101
TPN-101 inibisce specificamente la trascrittasi inversa LINE-1 che promuove la replicazione di LINE-1. Gli elementi LINE-1 sono una classe di elementi retrotrasponibili che nell’uomo sono in grado di replicarsi e spostarsi in nuove posizioni all’interno del genoma. Quando questo processo diventa disregolato, la trascrittasi inversa di LINE-1 guida la sovrapproduzione di DNA LINE-1, innescando risposte immunitarie innate che contribuiscono alla patologia neurodegenerativa, autoimmune e legata all’invecchiamento.
Informazioni sulla SLA e sulla FTD
La SLA è una malattia neurodegenerativa caratterizzata da debolezza muscolare progressiva, perdita della capacità di parlare, mangiare, muoversi o respirare. La FTD è una malattia progressiva della corteccia frontale/temporale associata a cambiamenti del comportamento e della personalità, problemi emotivi e difficoltà a camminare, comunicare o lavorare. Con un esordio comunemente nella mezza età o prima, i pazienti affetti da SLA hanno una sopravvivenza media di due o tre anni. I pazienti con FTD hanno una sopravvivenza media di nove anni.
Informazioni su Transposon
Transposon Therapeutics, Inc. è una società biofarmaceutica in fase clinica che sta sviluppando una piattaforma di nuove terapie per il trattamento di malattie neurodegenerative e legate all’invecchiamento, tra cui il morbo di Alzheimer. Il composto clinico di punta dell’azienda, TPN-101, è il primo della classe ad agire sulla trascrittasi inversa LINE-1 per il trattamento di malattie neurodegenerative e autoimmuni. L’azienda dispone inoltre di una piattaforma di scoperta che supporta una profonda pipeline di nuove terapie per il trattamento di ulteriori indicazioni.
Segui gli studi clinici attualmente in corso per la SLA, visitando l’Elenco di Sperimentazioni SLA Internazionale-LIVE dell’associazione conSLAncio Onlus.