Biogen biotechnology headquarters seen in Cambridge, Massachusetts
Fonte: Biogen, Inc. 3 giugno 2022 (in inglese)
• I dati a 12 mesi mostrano che l’inizio precoce della somministrazione del tofersen ha rallentato il declino nelle misure della funzione clinica e respiratoria, della forza e della qualità di vita.
• Tofersen ha anche portato a riduzioni robuste e durature del neurofilamento, un marcatore della neurodegenerazione.
• La SOD1-SLA è una forma genetica rara, progressiva e fatale della malattia, che porta alla perdita delle funzioni quotidiane e colpisce circa il 2% delle persone affette da SLA.
Attualmente in Italia i pazienti con mutazione SOD1 hanno la possibilità di accedere al farmaco – in centri specializzati – per uso compassionevole.
CAMBRIDGE, Massachusetts, 03 giugno 2022 – Biogen Inc ha annunciato oggi nuovi dati a 12 mesi per tofersen, un farmaco antisenso in fase di sperimentazione per le persone affette da Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) di tipo superossido dismutasi 1 (SOD1). I dati mostrano che l’inizio anticipato del tofersen rispetto all’inizio ritardato (sei mesi dopo nello studio di estensione in aperto) ha rallentato il declino della funzione clinica, della funzione respiratoria, della forza muscolare e della qualità della vita. Al momento dell’analisi, poiché la maggior parte dei partecipanti è sopravvissuta senza ventilazione permanente (PV), non è stato possibile stimare il tempo mediano alla morte o alla PV. Tuttavia, i primi dati sulla sopravvivenza suggeriscono un minor rischio di morte o di PV con l’inizio precoce della somministrazione del tofersen. Questi risultati si basano sui nuovi dati integrati dello studio chiave di Fase 3 VALOR e del relativo studio di estensione in aperto (OLE).
I dati sono stati presentati al Meeting 2022 della European Network to Cure ALS (ENCALS), 1-3 giugno 2022, presso Edimburgo, Scozia. Scarica il programma del congresso, cliccando qui.
Risultati clinici
Come precedentemente riportato nell‘ottobre 2021, VALOR, uno studio randomizzato di Fase 3 con una durata di sei mesi, non ha raggiunto l’obiettivo primario di variazione dal basale alla settimana 28 della scala di valutazione funzionale della Sclerosi Laterale Amiotrofica (ALSFRS-R). Tuttavia, è stata osservata una tendenza alla riduzione della progressione della malattia in diversi obiettivi secondari ed esplorativi. I nuovi dati a 12 mesi si basano ulteriormente sui risultati precedentemente osservati nella lettura iniziale.
“I risultati iniziali a sei mesi e ora a 12 mesi mostrano che tofersen ha avuto un impatto su importanti misure critiche per le persone affette da SOD1-SLA”, ha dichiarato il Dott. Timothy Miller, M.D., Ph.D., ricercatore principale di VALOR e co-direttore del Centro SLA presso la Washington University School of Medicine di St. Louis, USA. “Questi nuovi dati a 12 mesi hanno dimostrato che tofersen ha rallentato in modo consistente la progressione della malattia in tutti gli obiettivi e, se approvato, potrebbe cambiare significativamente la vita delle persone affette dalla SOD1-SLA”.
I dati a 12 mesi confrontano l’inizio precoce del tofersen (all’inizio di VALOR) con l’inizio ritardato del tofersen (sei mesi dopo, nell’OLE). Nell’arco di 12 mesi, nella popolazione complessiva dello studio, i risultati hanno favorito l’inizio precoce del tofersen sulle misure di:
• Funzione clinica misurata da ALSFRS-R (differenza di 3,5 punti; intervallo di confidenza [CI] al 95%: 0,4, 6,7).
• Funzione respiratoria misurata in base alla capacità vitale lenta (differenza del 9,2% rispetto alla previsione; 95% CI: 1,7, 16,6).
• Forza muscolare misurata con il megascore della dinamometria manuale (differenza di 0,28; 95% CI: 0,05, 0,52)
• Qualità della vita misurata dal questionario di valutazione della SLA su 5 elementi (ALSAQ-5) (differenza di 10,3 punti; 95% CI: -17,3, -3,2).
Al momento dell’analisi, poiché la maggior parte dei partecipanti è sopravvissuta senza PV, non è stato possibile stimare il tempo mediano al decesso o alla PV e il tempo mediano al decesso. Tuttavia, i primi dati sulla sopravvivenza suggeriscono un rischio inferiore di morte o FV (Hazard ratio [HR] 0,36; 95% CI: 0,137, 0,941) e di morte (HR 0,27; 95% CI: 0,084, 0,890) con l’inizio precoce del tofersen.
Risultati dei biomarcatori
Gli ultimi risultati a 12 mesi mostrano che le riduzioni della proteina SOD1 totale (un marcatore dell’impegno del bersaglio) e del neurofilamento (un marcatore del danno assonale e della neurodegenerazione) si sono mantenute nel tempo.
“Nella SLA, le persone con malattia a progressione più rapida hanno livelli di neurofilamenti più elevati, molto probabilmente perché i loro neuroni e assoni stanno degenerando più rapidamente” – comunica la Dott.ssa Merit Cudkowicz, MD, co-principale ricercatore dello studio VALOR e co-fondatore del Consorzio NEALS (NEALS Consortium), Direttore del Healey & AMG Center for ALS e Direttore di Neurologia presso il Massachusetts General Hospital e Julieanne Dorn Professor of Neurology presso la Harvard Medical School. “Tofersen ha abbassato i livelli di neurofilamento di circa il 40-50 percento. La combinazione di questi risultati dei biomarcatori e dei dati sugli esiti clinici fornisce ulteriori prove del potenziale del tofersen di rallentare efficacemente la progressione incessante della SOD1-SLA”.
Tofersen ha ridotto la proteina SOD1 totale del liquor e i livelli plasmatici di neurofilamenti nei gruppi ad inizio precoce e ad inizio ritardato come segue:
• riduzione del 33% e del 21% della proteina SOD1, il bersaglio previsto per il tofersen, rispettivamente.
• riduzione del 51% e del 41% del neurofilamento plasmatico, un marcatore del danno neuronale, rispettivamente.
Risultati della sicurezza
Gli eventi avversi (AE) più comuni nei partecipanti che hanno ricevuto tofersen nello studio VALOR e nello studio OLE sono stati cefalea, dolore procedurale, caduta, mal di schiena e dolore alle estremità. La maggior parte degli AE sia in VALOR che in OLE era di gravità lieve o moderata. Il 36,5% dei partecipanti che hanno ricevuto tofersen nello studio VALOR e/o nell’OLE ha riportato gravi AE e il 17,3% dei partecipanti ha interrotto il trattamento a causa di un AE. Eventi neurologici gravi, tra cui mielite, radicolite, meningite asettica e papilledema, sono stati riportati nel 6,7% dei partecipanti che hanno ricevuto tofersen in VALOR e nell’OLE. In VALOR e nell’OLE sono stati segnalati 14 decessi in partecipanti trattati con tofersen, tutti non riconducibili a tofersen.
Informazioni su Tofersen
Il Tofersen è un farmaco antisenso in fase di valutazione per il potenziale trattamento della SOD1-SLA. Tofersen si lega all’mRNA di SOD1, permettendo la sua degradazione da parte di RNase-H nel tentativo di ridurre la sintesi della produzione della proteina SOD1. Tofersen è anche studiato nello studio di fase 3 ATLAS, che è stato progettato per valutare la capacità di tofersen di ritardare l’insorgenza clinica quando iniziato in individui presintomatici con una mutazione genetica SOD1 e prove biomarcatore di attività della malattia. Biogen ha concesso in licenza tofersen da Ionis Pharmaceuticals, Inc. nell’ambito di un accordo collaborativo di sviluppo e licenza.
Lo studio VALOR e gli studi di estensione in aperto
VALOR era uno studio di fase 3 di 28 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità, gli effetti farmacodinamici e i biomarcatori del tofersen 100 mg in adulti con SLA associati a una mutazione SOD1. In totale, 108 partecipanti sono stati randomizzati in VALOR (n=72 a tofersen 100 mg e n=36 a placebo). Sessanta di questi partecipanti hanno soddisfatto i criteri di arricchimento definiti dal protocollo dello studio per una rapida progressione della malattia, comprendendo la popolazione dell’analisi primaria (“in rapida progressione”). Quarantotto partecipanti non hanno soddisfatto questi criteri di arricchimento prognostico (“progressione più lenta”).
Lo studio di estensione in aperto è uno studio di fase 3 in corso per i partecipanti che hanno completato VALOR. Dei 108 partecipanti a VALOR, 95 si sono arruolati nello studio di estensione in aperto.
Segui gli studi della Biogen per la SLA e qualsiasi altro in corso, visitando l’Elenco di Sperimentazioni SLA Internazionale-LIVE dell’associazione conSLAncio Onlus.